Недавно в Британском журнале клинической фармакологии были опубликованы первые клинические рекомендации, разработанные Центром передового опыта в области регуляторной науки и инноваций в фармакогеномике (CERSI PGx) Великобритании, под названием «Тестирование генотипа CYP2C19 для клопидогрела: рекомендации, разработанные Центром передового опыта в области регуляторной науки и инноваций в фармакогеномике (CERSI PGx) Великобритании». Этот важный документ посвящен клинической ценности генотипирования CYP2C19 в определении тактики лечения клопидогрелом.
О компании CERSI PGx
CERSI PGx — один из семи поддерживаемых правительством Великобритании центров регуляторной науки и инноваций, созданных в январе 2025 года. Возглавляемый Ливерпульским университетом, он финансируется совместно организациями Innovate UK, Медицинским исследовательским советом (MRC), Агентством по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) и Управлением по наукам о жизни (OLS). Цель центра — ускорить безопасную и эффективную интеграцию фармакогеномики (PGx) в Национальную службу здравоохранения (NHS) путем устранения ключевых барьеров на пути внедрения. Данное руководство является первым клиническим руководством, выпущенным с момента создания CERSI PGx.
Почему CYP2C19 важен для клопидогрела
CYP2C19 — ключевой член семейства ферментов цитохрома P450, ответственный за метаболическую активацию или инактивацию многих лекарственных препаратов. Генетические полиморфизмы CYP2C19 приводят к значительным межиндивидуальным различиям в метаболизме лекарственных средств, влияя на эффективность и безопасность.
Клопидогрел — широко используемый антиагрегант для профилактики тромботических событий при ишемической болезни сердца, ишемическом инсульте, заболеваниях периферических артерий и фибрилляции предсердий. Как пролекарство, клопидогрел требует метаболической активации ферментом CYP2C19. В соответствии с рекомендациями, пациенты классифицируются на ультрабыстрых, быстрых, нормальных, промежуточных и медленных метаболизаторов на основе генотипа CYP2C19. Носители аллелей с потерей функции (например, CYP2C192 и *3*) — промежуточные и медленные метаболизаторы — не могут эффективно активировать клопидогрел, что приводит к недостаточному ингибированию тромбоцитов и повышенному риску рецидивирующего тромбоза.
Частота аллеля CYP2C192 составляет приблизительно 15% у европейцев, 30% у жителей Южной Азии и достигает 60% у коренного населения Океании.
Ключевая рекомендация: Универсальное тестирование на CYP2C19 для определения клопидогрела.
В рекомендациях указано, что независимо от показаний, все пациенты, которым рассматривается возможность применения клопидогрела, должны пройти обследование.CYP2C19генотипирование.Исходя из полученных результатов, антиагрегантную терапию следует оптимизировать:
-Люди с замедленным метаболизмомСледует избегать клопидогрела и отдавать предпочтение альтернативным препаратам, метаболизм которых не зависит от CYP2C19, таким как тикагрелор или прасугрел.
-Промежуточные метаболизаторыТакже следует рассмотреть альтернативные препараты или скорректированные схемы лечения, а не просто увеличивать дозу клопидогрела.
В Великобритании клопидогрел одобрен для вторичной профилактики атеротромботических событий, для лечения транзиторных ишемических атак (ТИА) или легкого ишемического инсульта умеренного и высокого риска, а также для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.
Помимо клопидогрела: другие препараты, для которых генотипирование CYP2C19 имеет решающее значение.
Значение генотипирования CYP2C19 выходит далеко за рамки клопидогрела. Как основной фермент, метаболизирующий лекарственные препараты, CYP2C19 также играет критическую роль в метаболизме вориконазола, ряда антидепрессантов и ингибиторов протонной помпы (ИПП). Многочисленные международные и национальные руководства рекомендуют индивидуализацию лечения этих препаратов с учетом генотипа.
1. Антидепрессанты (СИОЗС)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – такие как сертралин, циталопрам и эсциталопрам – являются препаратами первой линии для лечения депрессии и метаболизируются преимущественно ферментом CYP2C19. Активность фермента CYP2C19 напрямую определяет концентрацию этих препаратов в плазме крови. У пациентов с замедленным метаболизмом наблюдается снижение клиренса препарата на 30–60%, что предрасполагает к таким побочным эффектам, как удлинение интервала QT и седативный эффект. У пациентов со сверхбыстрым метаболизмом часто наблюдаются субтерапевтические концентрации в плазме крови, что приводит к замедлению ответа на лечение и повышенному риску прекращения приема препарата.
В рекомендациях Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) 2023 года указано, что у пациентов с замедленным метаболизмом, принимающих циталопрам или эсциталопрам, повышен риск удлинения интервала QT, и рекомендуется снижение дозы на 50%. В рекомендациях Голландской рабочей группы по фармакогенетике (DPWG) 2021 года рекомендуется снижать максимальную дозу эсциталопрама на 50% у пациентов с замедленным метаболизмом, а пациентам с ультрабыстрым метаболизмом следует полностью избегать приема эсциталопрама. Что касается сертралина, DPWG рекомендует суточную дозу не более 75 мг для пациентов с замедленным метаболизмом.
Важно отметить, что недавно опубликованный Китайский экспертный консенсус по фармакогеномному тестированию в психиатрии (2025 г.), разработанный Группой сотрудничества в области прецизионной медицины Китайского общества психиатрии, содержит рекомендации по генотипированию CYP2C19. В консенсусном заявлении отмечается, что рекомендации по корректировке дозы из международных руководств, таких как CPIC и DPWG, для ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты (включая CYP2C19), могут быть использованы для китайской популяции. Таким образом, генотипирование CYP2C19 перед началом терапии СИОЗС (например, эсциталопрамом) позволяет оптимизировать дозу или перейти на альтернативные препараты, не метаболизируемые CYP2C19, тем самым обеспечивая прецизионное лечение, повышая показатели ответа и снижая количество побочных эффектов.
2. Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Ингибиторы протонной помпы, включая омепразол, лансопразол и пантопразол, широко используются при заболеваниях, связанных с повышенной кислотностью желудка, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь. Их метаболизм также в значительной степени зависит от CYP2C19. У пациентов с различными генотипами CYP2C19 наблюдается значительная вариабельность ответа на ИПП. Носители аллелей с потерей функции (*2, *3) имеют значительно повышенную концентрацию препарата в организме, что может усиливать подавление кислотности, но также повышать риск побочных эффектов. Напротив, у людей с нормальным метаболизмом концентрация препарата в плазме крови относительно ниже, и они могут испытывать более слабое подавление кислотности, хотя межиндивидуальная вариабельность остается существенной.
В рекомендациях CPIC 2020 года по ингибиторам протонной помпы (ИПП) указывается, что у пациентов с ультрабыстрым метаболизмом, принимающих омепразол или аналогичные препараты, метаболизм происходит слишком быстро, что приводит к недостаточной концентрации в плазме и плохому подавлению кислотности. У таких пациентов дозу следует увеличить, а терапевтический ответ контролировать. У пациентов с медленным метаболизмом клиренс препарата замедлен, а концентрация в плазме может быть повышена; хотя эффективность может быть выше, потенциальная токсичность препарата возрастает. Снижение дозы и мониторинг ответа являются разумными мерами. Поэтому пациентам, начинающим терапию ИПП, или тем, у кого наблюдается плохой ответ или побочные эффекты, рекомендуется генотипирование CYP2C19 для индивидуального подбора дозы, оптимизации эффективности и минимизации побочных эффектов.
3. Вориконазол
Вориконазол — это противогрибковый препарат широкого спектра действия, используемый для лечения серьезных грибковых инфекций, таких как инвазивный аспергиллез. Он имеет узкий терапевтический диапазон: чрезмерно высокие концентрации в плазме повышают риск гепатотоксичности и нарушений зрения, в то время как низкие концентрации приводят к неэффективности лечения. Метаболизм вориконазола в основном опосредуется ферментом CYP2C19, и генетические полиморфизмы оказывают существенное влияние на его концентрацию в плазме.
В 2016 году CPIC опубликовала специальное руководство по CYP2C19 и вориконазолу. В нем говорится, что у пациентов со сверхбыстрым метаболизмом снижена минимальная концентрация вориконазола в крови, и они часто не достигают целевых терапевтических уровней. У пациентов с медленным метаболизмом концентрация в крови повышена, и значительно возрастает риск побочных реакций. Руководство CPIC содержит конкретные рекомендации по дозированию в зависимости от генотипа. Например, взрослым пациентам со сверхбыстрым метаболизмом следует назначать альтернативные препараты первой линии, не зависящие от метаболизма CYP2C19, такие как исавуконазол, липосомальный амфотерицин B или посаконазол. Таким образом, генотипирование CYP2C19 перед началом терапии вориконазолом позволяет индивидуализировать дозирование и снизить частоту побочных эффектов, связанных с приемом препарата.
Клиническое значение: повышение надежности лекарственных препаратов
В недавно опубликованных рекомендациях генотипирование CYP2C19 вновь ставится в центр внимания персонализированной медицины. Однако важно понимать, что клиническое применение генотипирования CYP2C19 выходит далеко за рамки клопидогрела – от вориконазола (противогрибкового средства) и СИОЗС (антидепрессантов) до ингибиторов протонной помпы для подавления кислотности. Генотип CYP2C19 выступает в качестве «компаса» для лекарственной терапии.
По мере того как персонализированная медицина получает все более широкое признание, все больше авторитетных рекомендаций включают генотипирование CYP2C19 в стандартные схемы назначения лекарств. Для пациентов знание своего генотипа CYP2C19 помогает им понять свой индивидуальный профиль реакции на лекарства и позволяет совместно с врачом принимать решения для разработки более подходящего плана лечения. Для врачей интеграция объективных результатов генетических тестов в решения о назначении лекарств является мощным средством повышения качества лечения и обеспечения безопасности пациентов.
Макро- и микротестирование'sРаствор для генотипирования CYP2C19
Компания Macro & Micro Test предлагает набор для генотипирования CYP2C19, основанный на усовершенствованной системе амплификации устойчивых к мутациям генов (ARMS) в сочетании с зондами Taqman, обладающий следующими характеристиками:
-Полное покрытие аллелей– обнаруживаетCYP2C192, *3 и *17без упущения ключевых вариантов.
-Надежный контроль качества– включает в себя отрицательные/положительные контроли, внутренний контроль и фермент UDG для четырехуровневого контроля качества, обеспечивающего точность результатов.
-Автоматизированное извлечение– Совместимость с полностью автоматизированным экстрактором нуклеиновых кислот Macro & Micro-Test, что повышает эффективность рабочего процесса.
-Широкая совместимость– работает с основными приборами для ПЦР в реальном времени, представленными на рынке, включая ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Автоматизированная интерпретация результатов– Специализированное программное обеспечение для анализа (на ABI 7500, SLAN 96P и др.) обеспечивает автоматическую интерпретацию результатов, повышая эффективность.
-Автоматизация, готовая к использованию в пунктах экспресс-диагностики (POCT).– Полностью автоматизированный анализатор амплификации нуклеиновых кислот HWTS AIO800 обеспечивает работу по принципу «образец на входе, результат на выходе».
Благодаря постоянному развитию фармакогеномики, ожидается, что генотипирование CYP2C19 принесет пользу все большему числу пациентов, переводя персонализированную медицину из стадии концепции в рутинную клиническую практику. Недавно опубликованные рекомендации CERSI по фармакогеномике подтверждают критически важную роль тестирования CYP2C19 не только для клопидогрела, но и для растущего списка препаратов, включая антидепрессанты, ингибиторы протонной помпы и вориконазол. Для облегчения широкого внедрения назначения лекарств на основе генотипа необходимы надежные и удобные в использовании решения для тестирования. Портфель фармакогеномных тестов Macro & Micro-Test, включающий всестороннее покрытие аллелей, надежный контроль качества и готовые к автоматизации платформы, призван поддержать медицинских работников во внедрении персонализированной медицины и, в конечном итоге, в защите здоровья пациентов.
Сопутствующие товары:
Ссылки:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) по дозированию CYP2C19 и ингибиторов протонной помпы. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K и др. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу CYP2C19 и терапии клопидогрелом: обновление 2022 года. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE). Тестирование генотипа CYP2C19 для определения показаний к применению клопидогрела после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки. Диагностические рекомендации DG59. Опубликовано: 31 июля 2024 г.
4. Группа по сотрудничеству в области исследований прецизионной медицины Китайского общества психиатрии. Экспертное заключение по фармакогеномному тестированию в психиатрии (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Китайский журнал психиатрии. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R и др. Тестирование генотипа CYP2C19 для клопидогрела: руководство, разработанное Центром передового опыта Великобритании в области регуляторной науки и инноваций в фармакогеномике (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Морияма Б., Овусу Обенг А., Барбарино Дж. и др. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) по терапии CYP2C19 и вориконазолом. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB и др. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) по генотипам CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 и HTR2A и антидепрессантам, ингибирующим обратный захват серотонина. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B и др. Руководство Голландской рабочей группы по фармакогенетике (DPWG) по взаимодействию генов и лекарственных препаратов между CYP2C19 и CYP2D6 и СИОЗС. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Дата публикации: 22 апреля 2026 г.